Unos genes relacionados con la longevidad podrían también proteger contra el Alzheimer

Publicado 25/01/2010 09:42


Se están desarrollando unos fármacos que imitan el efecto molecular.

Una variación genética previamente vinculada con la longevidad puede que también sirva de protección contra el desarrollo del Alzheimer y otros tipos de demencia, según un nuevo estudio. La variación afecta al metabolismo del colesterol, aumentando los niveles de la lipoproteína de alta densidad (HDL), también conocida como colesterol “bueno,” aunque aún no está claro cómo podría promover el envejecimiento saludable del cerebro. Los nuevos descubrimientos probablemente hagan que aumente el interés por encontrar formas de mejorar químicamente el colesterol bueno—ya se encuentran en fase de pruebas clínicas unos fármacos experimentales que imitan los efectos moleculares de la variación genética en las enfermedades del corazón.

En un estudio previo de los judíos de Ashkenazi, unos investigadores de Albert Einstein College of Medicine en Nueva York descubrieron que una variación específica en un gen que codifica una proteína llamada proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) es más común en las personas con largas vidas. Las personas mayores que la llevaban también tenían tendencia a poseer mejores funciones cognitivas. (Los judíos de Ashkenazi son estudiados a menudo en las investigaciones genéticas puesto que su origen proviene de una población relativamente pequeña y poseen menos complejidad genética que otros grupos, lo que facilita la identificación de objetivos genéticos significativos.)

La nueva investigación, llevada a cabo por el mismo grupo sobre una muestra más diversa de personas, descubrió que aquellos con dos copias de la variación protectora tenían un 70 por ciento menos de probabilidades de desarrollar el Alzheimer u otras demencias, así como una cuota significativamente más baja de declive de la memoria. “Esa es una reducción enorme,” afirma Richard Lipton, autor senior del estudio. “No estoy al corriente de otros factores genéticos que consigan ese efecto.” La investigación fue publicada hoy en el Journal of the American Medical Association.

“Han observado una reducción impresionante de la incidencia del Alzheimer y la demencia,” afirma Benjamin Wolozin, neurologo en el Centro de Alzheimer de la Universidad de Boston, y que no estuvo directamente involucrado en la investigación. “Creo que hay una evidencia cada vez mayor de que los factores que protegen al sistema cardiovascular también protegen contra la demencia.” Aún así, advierte que existen otros estudios que han examinado el mismo gen y han obtenido resultados desiguales, por lo que los descubrimientos aún no son definitivos.

Los nuevos descubrimientos son parte del Estudio Einstein sobre el Envejecimiento, un análisis continuado de un grupo diverso de personas de 70 o más años con residencia en El Bronx. Ninguna de estas personas sufría demencia cuando se unieron al estudio. Los participantes se someten a tests cognitivos frecuentes, así como a exámenes médicos y neurológicos anuales.

No se sabe bien cuál es la frecuencia de la variación protectora de la CETP en la población general. Sin embargo Lipton afirma que los estudios previos de su equipo han descubierto que alrededor del 5 por ciento de las personas de 60 años la poseían, además de aproximadamente un 25 por ciento de las personas con 100 o más años. “Es uno de los genes de longevidad más robustos que hemos logrado identificar,” afirma Lipton. Los investigadores de Einstein están en la actualidad intentando recrear los descubrimientos en otro grupo. También esperan poder encontrar otras variaciones genéticas que protejan contra el Alzheimer.

Las personas con la variación protectora producen una versión menos activa de la proteína CETP, que a cambio hace que los niveles de HLD, o el colesterol bueno, suban. El HDL juega un papel importante en las membranas de las células nerviosas del cerebro, aunque aún no está claro qué rol interpreta la variación genética en el cerebro. “Puede que también haga que ciertas lipoproteínas del tamaño de partículas en la sangre aumenten de tamaño,” afirma Amy Sanders, médico de Einstein y autora principal del estudio. “Sin embargo, no sabemos exactamente qué tipo de beneficio provoca.”

“Mi especulación es que ayuda a que la sangre llegue al cerebro,” afirma Wolozin. “Sabemos que la reducción del flujo sanguíneo es uno de los primeros cambios que provoca la demencia, y cualquier cosa que ayude a preservar el flujo sanguíneo en el cerebro será de utilidad.”

Los descubrimientos apoyan la relación entre los niveles de colesterol y la demencia. Otro factor genético vinculado con anterioridad al riesgo de Alzheimer, un gen llamado Apoliproteína E (APOE), también afecta al metabolismo del colesterol; una variación conocida como APOE4 hace que se incremente de forma sustancial el riesgo de desarrollar Alzheimer, mientras que una versión mucho menos frecuente llamada APOE2 reduce dicho riesgo.

Las compañías farmacéuticas ya están desarrollando fármacos, llamados inhibidores de CETP, que imitan el efecto de la variación protectora con la esperanza de poder prevenir las enfermedades del corazón. (Desde hace tiempo se cree que el aumento del HDL protege al corazón, aunque ese vínculo aún tiene que ser probado de forma concluyente.) El primer inhibidor de la CETP puesto a prueba en humanos—un fármaco de Pfizer llamado torcetrapib, y que generó un gran interés mediático—se convirtió en un fracaso valorado en miles de millones de dólares. En vez de ayudar a la salud del corazón, parecía incrementar la presión sanguínea, y las pruebas se detuvieron en 2006.

Desde entonces los científicos han determinado que los efectos negativos probablemente se debían a la molécula en sí misma, en vez de al método de acción. En la actualidad una serie de inhibidores de la CETP se encuentran en fase de pruebas clínicas, entre los que se incluyen compuestos de Roche (dalcetrapib) y Merck (anacetrapib). Ambos parecen aumentar el colesterol bueno sin incrementar la presión sanguínea, aunque su seguridad a largo plazo y efectividad a la hora de prevenir las enfermedades del corazón aún no están claras.

“Finalmente, creo que la gente encargada de desarrollar estos fármacos para aumentar el HDL acabarán añadiendo medidas cognitivas a sus estudios para ver si existe un efecto protector sobre dicha capacidad cognitiva,” señala Lipton. Las investigaciones previas en ratones modificados para imitar al Alzheimer descubrieron que los inhibidores de CETP proporcionaban una modesta protección contra la enfermedad.

Anders Olsson, médico e investigador de la Universidad de Linkoping en Suiza, está poniendo a prueba el inhibidor de CETP de Roche en personas con enfermedades del corazón. Afirma que estos pacientes probablemente no sean los mejores candidatos para los tests de funcionalidad cognitiva. “Sin embargo este tipo de descubrimiento sugiere que estas medidas deberían ser incluidas,” afirma.

Aunque existen un gran número de fármacos disponibles para tratar el Alzheimer, ninguno está aprobado para prevenir la aparición de la enfermedad. “No obstante, y dado que existen 4 millones de americanos con Alzheimer y el número probablemente se disparará a medida que la población envejezca, existe una gran necesidad social y de salud pública para desarrollar agentes que prevengan la enfermedad,” señala Lipton.

Fuente:

Technology Review

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